|
О продукте |
Меню / Опыт применения противовирусных препаратов / ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУНОГО ПРЕПАРАТА ГИПОРАМИН /
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУНОГО ПРЕПАРАТА ГИПОРАМИН
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУНОГО ПРЕПАРАТА ГИПОРАМИНКрепкова Л.В., Бортникова В.В., Шкаренков А.А., Кузнецов Ю.Б., Боровкова М.В. ВНИИ лекарственных и ароматических растений, Москва
Во ВНИИ лекарственных
и ароматических растений создан противовирусный препарат гипорамин,
рекомендуемый для лечения гриппа А и В, парагриппа, респираторно-синцитиальной,
аденовирусной и других респираторно-вирусных инфекций у взрослых и детей.
Гипорамин
представляет собой сухой очищенный экстракт, получаемый из листьев облепихи
крушиновидной (Hippophae rhamnoides L.) семейства лоховых (Elaeagnaceae),
основными действующими веществами которого являются гидролизуемые таннины:
гипорамин, стриктинин, изостриктинин, казуаринин, гипофенин Д и вещество
нетинниновой природы - квебрахит.
Экспериментальное
токсикологическое исследование гипорамина проведено при однократном и
длительном введении субстанции и готовых лекарственных форм препарата различным
видам лабораторных животных.
Однократное
внутрибрюшинное введение водных растворов субстанции гипорамина различным видам
лабораторных животных выявило, большую чувствительность крысят и мышей к
действию препарата по сравнению с морскими свинками и крысами, при этом
среднесмертельные дозы соответственно равны: 103-106 мг/кг (крысята, мыши) и
128-170 мг/кг (морские свинки, крысы).
При внутрижелудочном
введении препарата мышам, крысам и крысятам 3-недельного возраста параметры
ЛД50 -возрастают более, чем в 50 раз и составляют 7751-9900 мг/кг, что может
свидетельствовать об его инактивации в желудке.
Таким образом, при
однократном введении различным видам лабораторных животных гипорамин можно
отнести к IV классу токсичности - малотоксичным веществам по классификации,
принятой ВОЗ и РФ.
Длительное, в течение
3 месяцев, введение субстанции гипорамина в желудок крысам в дозах 10, 100 и
500 мг/кг (соответственно 5-, 50- и 250-кратные суточные терапевтические дозы,
рекомендованные для человека), показало хорошую переносимость препарата
животными и отсутствие повреждающего действия на функциональное состояние
печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем.
В связи с тем, что
разработаны различные лекарственные формы гипорамина - сублингвальные таблетки
и покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 0,02 г, 0,5% мазь для местного
применения, вагинальные и ректальные суппозитории по 0,05 г (для взрослых) и
0,03 г (для детей) токсикологические исследования проведены отдельно для каждой
лекарственной формы.
Общетоксическое
действие сублингвальных таблеток гипорамина по 0,02 г изучено на собаках обоего
пола при введении в желудок в дозе 15 мг/кг (7-кратная суточная терапевтическая
доза для человека) .в течение 3 месяцев. Проведенные исследования показали, что
гипорамин в данной лекарственной форме хорошо переносился животными. Собаки в
течение всего хронического эксперимента были активными, имели опрятный внешний
вид и хороший аппетит. Анализ гематологических (количество эритроцитов,
тромбоцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, гемограммы) и биохимических
показателей (общий белок, общий холестерин, а также активность ферментов
сыворотки крови (аланин- аспартаттрансаминазы, щелочная фосфатаза,
фруктозо-1,6-дифосфат альдолаза и кетозо-1-монофосфат альдолаза) и бромсульфалеиновая
проба не выявили токсического действия препарата на кровь, функцию сердца,
печени и почек. Патогистологические исследования внутренних органов собак
подтвердили полученные результаты.
Мягкая лекарственная
форма гипорамина для местного применения - 1% мазь, изучена на собаках при
нанесении на выстриженный участок кожи спины в дозе 3 мг/кг (по основному
действующему веществу) в течение 3 месяцев. В результате проведенных
исследований установлено отсутствие общерезорбтивного и местнораздражающего
действия изученной лекарственной формы гипорамина.
Оценка безопасности
вагинальных суппозиторий с гипорамином - по 0,05 г, изучена на кроликах-самках
породы Шиншилла при ежедневном 3-месячном интравагинальном введении препарата в
дозе 20 мг/кг, что превышало « в 15 раз суточную терапевтическую дозу. Данные
исследования показали отсутствие повреждающего действия суппозиторий на
внутренние органы и местнораздражающих свойств на слизистую влагалища кроликов.
В связи с тем, что
гипорамин рекомендуется для применения в педиатрии, детские лекарственные формы
препарата изучены на развивающихся животных.
Субстанцию гипорамина
вводили в желудок крысятам 3-недельнного возраста в течение 2 месяцев в дозах
10 и 100 мг/кг (соответственно 4- и 40-кратная терапевтическая доза для ребенка
3 лет). Введение препарата не влияло на основные интегральные показатели у
животных: поведение, аппетит, внешний вид, масса тела. На 4-й неделе опыта
отмечено увеличение количества лейкоцитов и снижения уровня гемоглобина у
крысят, получавших препарат в максимально испытанной дозе. Указанные показатели
нормализовались к концу хронического эксперимента (8-я неделя опыта).
Длительное введение гипорамина не вызывало нежелательных изменений
фукционального состояния внутренних органов и систем организма крысят, что
подтверждено патогистологическими исследованиями.
Токсикологическое
изучение таблеток гипорамина по 0,02 г, покрытых кишечнорастворимой оболочкой,
проведено на щенках 2-месячного возраста. Препарат ежедневно давали животным с
кормом в дозах 20 и 50 мг/кг (5 и 20-кратные суточные дозы, рекомендованные в
педиатрии) в течение 3 месяцев. Как показали исследования, гипорамин хорошо
переносился животными. Щенки нормально развивались и прибавляли в массе тела,
охотно поедали корм, имели опрятный внешний вид, Гипорамин в испытанных дозах
не оказывал повреждающего действия на кровь, функциональное состояние печени,
почек, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Патогистологические
исследования внутренних органов щенков подтвердили низкую токсичность препарата
при длительном введении в желудок в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой
оболочкой.
Токсикологические
исследования детской лекарственной формы гипорамина в виде ректальных
суппозиторий по 0,03 г проведены на крольчатах породы Шиншилла с массой тела
1,0-1,2 кг. Суппозитории вводили животным per rectum ежедневно в дозе 20 мг/кг
в течение 2 месяцев. Проведенные исследования показали хорошую' переносимость и
отсутствие местнораздражающего действия препарата на слизистую прямой кишки
крольчат.
Оценка безопасности
мягкой лекарственной формы гипорамина- 0,1% мази на вазелиновой основе,
проведена на крольчатах 1,0-1,3 кг в виде ежедневных накожных аппликаций, в
количестве 1 г на животное, в течение 6 недель. Результаты исследований не
выявили общерезорбтивного действия изученной лекарственной формы с кожи
крольчат. 0,1% мазь гипорамина не вызывала раздражающего действия.
При изучении
специфических видов токсичности у препарата не выялено аллергизирующих свойств
по результатам тестов общей и кожной анафилаксии, а также по реакции непрямой
дегрануляции тучных клеток.
При повторном
подкожном введении 0,1 - 10% водных растворов гипорамина крысам препарат
вызывает раздражающее действие, начиная с 1 % концентрации.
При введении
гипорамина в желудок крысам в дозах 10, 100 и 500 мг/кг с 6 по 16 и с 1 по 19
дни беременности у препарата не установлено эмбриотоксических и тератогенных
свойств.
Препарат не влияет на
гуморальное и клеточное звенья иммунитета.
По тестам Эймса
,учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей и доминантных
деталей в зародышевых клетках мышей у гипорамина не выявлено мутагенных
свойств. У препарата не установлено канцерогенного действия.
Таким образом,
результаты доклинического изучения безопасности противовирусного препарата
гипорамин свидетельствуют о низкой токсичности и отсутствии у него
нежелательных отдаленных эффектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Вичканова С.А., Крутикова Н.М
Особенности клинической эффективности гипорамина при вирусных инфекциях.- Тр.
ВИЛАР.- М- 2000,- с. 240-247.
2. Крепкова Л.В. и соавт.
Токсикологическое изучение гипорамина.- V Росснацконгресс «Человек и
лекарство».-М- 1998-с. 580.
3. Руководство по экспериментальному
(доклиническому) изучению новых фармакологических свойств. М- 2000.
4. Шипулина Л.Д. Исследование антивирусной
активности и других биологических свойств гипорамина - нового противовирусного
препарата.-Тр.ВИЛАР.- М.- 2000,- с. 228-239.
|